Từ khi nhập học đại học ở Thành phố Hồ Chí Minh, Phan Thị Thanh Phương đã bắt đầu tham gia hoạt động phong trào thanh niên sinh viên. Từ tháng 10 năm 2002, bà được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Đoàn trường của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên giai đoạn 2002–04. Vào tháng 11 năm 2004, bà được bầu làm Chủ tịch Hội Sinh viên trường, đồng thời là Phó Chủ tịch Hội Sinh viên Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh, đến tháng 5 năm 2006, khi tốt nghiệp thì được giữ lại công tác ở trường với vị trí Phó Bí thư Đoàn trường.[1] Vào tháng 11 năm 2009, bà được bầu và phê chuẩn làm Bí thư Đoàn trường, kiêm Bí thư Chi Bộ Sinh viên 4 của trường, sang tháng 1 năm sau thì được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Thành Đoàn Thành phố Hồ Chí Minh.[2] Tháng 9 năm này, bà được miễn nhiệm ở trường Tự nhiên, được điều lên Thành đoàn nhậm chức Phó Ban Thành Đoàn, tiếp theo đó được bầu làm Ủy viên Ban Thường vụ Thành Đoàn, Phó Chủ tịch thường trực Hội Liên hiệp Thanh niên Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 8 năm 2014. Đến cuối năm 2017, bà nhậm chức Phó Bí thư Thành Đoàn, kiêm nhiệm Chủ tịch Hội đồng Đội Thành phố từ đầu năm 2018.[2]

Tháng 1 năm 2020, Phan Thị Thanh Phương được bầu làm Chủ tịch Hội Sinh viên Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh, và đến ngày 28 tháng 5, tại Hội nghị đột xuất của Ban Chấp hành Thành đoàn, bà được bầu làm Bí thư Thành Đoàn,[3] đồng thời giữ các vị trí khác gồm Ủy viên Ban Thường vụ Trung ương Đoàn,[4][5] Thành viên Ủy Ban Mặt trận Tổ quốc Việt Nam Thành phố Hồ Chí Minh, Phó Chủ tịch Hội Sinh viên Việt Nam.[6] Tháng 10 năm 2020, tại Đại hội Đảng bộ Thành phố Hồ Chí Minh lần thứ XI, nhiệm kỳ 2020–2025,[7] bà được bầu vào Ban Chấp hành Đảng bộ thành phố. Sang năm 2021, với sự giới thiệu của tổ chức Đảng, Mặt trận, bà ứng cử đại biểu quốc hội từ Thành phố Hồ Chí Minh, bầu cử ở đơn vị bầu cử số 7 gồm quận Phú Nhuận và Gò Vấp,[8] rồi trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa XV với tỷ lệ 64,89%.[9] Tháng 10 năm 2022, bà tiếp tục tái đắc cử là Bí thư Đảng ủy cơ quan Thành Đoàn,[10] Bí thư Thành Đoàn Thành phố Hồ Chí Minh, nhiệm kỳ 2022–2027.[11]